Das cholangiozelluläre Karzinom
Das Cholangiozellkarzinom stellt eine seltene maligne Neoplasie der Gallenwege dar und wird den primären Lebertumoren zugeordnet. Ausgangspunkt der Erkrankung sind die Cholangiozyten, also die epithelialen Zellstrukturen, die das Gallengangssystem auskleiden. Abhängig von der anatomischen Lokalisation der Tumorentstehung lassen sich verschiedene Subtypen differenzieren: Das intrahepatische Cholangiozellkarzinom entsteht innerhalb des Leberparenchyms, perihiläre Formen entwickeln sich in der Leberpforte und werden häufig als Klatskin-Tumoren bezeichnet, während distale Cholangiozellkarzinome im extrahepatischen Gallengang unterhalb des Abgangs des Ductus cysticus auftreten.
Relevante Gene
Der Fibroblast Growth Factor Receptor 2 (FGFR2) gehört zur Gruppe der Rezeptor-Tyrosinkinasen und ist wesentlich an Prozessen wie Zellwachstum, Differenzierung und programmierter Zelltod beteiligt. Genetische Alterationen in Form von Fusionen oder Rearrangements betreffen nahezu ausschließlich das intrahepatische Cholangiokarzinom und werden dort bei etwa 10–16 % der Patient:innen nachgewiesen. Für Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom, die nach mindestens einer systemischen Therapie ein Rezidiv oder eine Therapieresistenz entwickelt haben und bei denen eine FGFR2-Fusion diagnostiziert wurde, steht ein spezifischer Kinaseinhibitor zur Verfügung.
Die Isocitrat-Dehydrogenasen (IDH) sind Enzyme des Citratzyklus, die die oxidative Decarboxylierung von Isocitrat katalysieren. Die Isoformen IDH1 und IDH2 liegen als Homodimere vor und spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation von Apoptose sowie beim Schutz vor oxidativem Stress innerhalb der Zelle. Aktivierende Hotspot-Mutationen in den IDH-Genen führen zu einer pathologisch gesteigerten Produktion von 2-Hydroxyglutarat, welches epigenetische Mechanismen und DNA-Reparaturprozesse beeinträchtigt. Für Patient:innen mit Cholangiokarzinom und einer IDH1-R132-Mutation ist unter bestimmten Voraussetzungen bereits eine zielgerichtete Therapie mit einem IDH1-Inhibitor zugelassen.