Das Endometriumkarzinom
Molekulare Klassifikation von Endometriumkarzinomen (WHO 2020)
Seit der WHO-Klassifikation von 2020 erfolgt die Einteilung von Endometriumkarzinomen nicht mehr ausschließlich nach histologischen Subtypen, sondern primär anhand molekularer Veränderungen. Dabei werden vier Gruppen unterschieden:
- POLE-mutierte Karzinome
Diese entstehen meist bei jüngeren Patientinnen. Aufgrund der hohen Mutationslast, die durch Defekte in der DNA-Polymerase ε verursacht wird, zeigen sie trotz auffälliger Histologie eine ausgesprochen günstige Prognose. - MMR-defiziente Tumoren
Sie sind durch Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) gekennzeichnet und können im Rahmen eines Lynch-Syndroms auftreten. Eine MLH1-Promotormethylierungsanalyse dient zur Abklärung, ob es sich um eine erbliche oder eine somatisch erworbene Veränderung handelt. Liegt eine MSI-H vor, eröffnen sich Therapieoptionen, unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache. - TP53-mutierte Tumoren
Diese Variante tritt überwiegend bei älteren Patientinnen auf und ist mit einem ungünstigen Krankheitsverlauf assoziiert. - NSMP (No Specific Molecular Profile)
Tumoren ohne eindeutige molekulare Veränderungen gehören in diese Gruppe. Insgesamt ist die Prognose hier gut, insbesondere, wenn zusätzlich eine CTNNB1-Mutation vorliegt.
Lynch-Syndrom
Das Lynch-Syndrom ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung und spielt bei etwa 1 % der Endometriumkarzinome eine Rolle. Verursacht wird es durch Mutationen in den Mismatch-Repair-(MMR)-Genen, deren Aufgabe es ist, während der Zellteilung entstehende DNA-Fehler zu korrigieren.
Kommt es durch Mutationen zu einem Funktionsverlust dieser Gene, sammelt sich eine Vielzahl an DNA-Schäden an. Ein charakteristisches Merkmal ist die Entstehung einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Mikrosatelliten sind kurze, sich wiederholende DNA-Sequenzen, die über das gesamte Genom verteilt sind. Während ihre Länge zwischen verschiedenen Menschen variieren kann (Polymorphismus), ist sie innerhalb der Gewebe eines Individuums konstant.
Auf dieser Eigenschaft basiert die Mikrosatellitenanalyse: Weichen die Mikrosatelliten im Tumorgewebe von denen des Normalgewebes derselben Person ab, deutet dies auf eine MSI und somit auf das Vorliegen eines Lynch-Syndroms hin.
Diagnostisches Vorgehen
Im Rahmen der Diagnostik wird das Tumorgewebe der Patientinnen und Patienten auf charakteristische Veränderungen untersucht. Hierbei analysiert man üblicherweise fünf Mikrosatellitenmarker (in Abbildungen oft nur exemplarisch zwei dargestellt). Zeigen mindestens zwei dieser Marker Abweichungen zwischen Tumor- und Normalgewebe derselben Person, wird der Befund als Mikrosatelliten-instabil (MSI-High) bewertet.
Wird eine MSI-H festgestellt, muss geprüft werden, ob diese Instabilität möglicherweise durch eine MLH1-Promotormethylierung hervorgerufen wird. Ist eine solche Methylierung nicht nachweisbar, lassen die kombinierten Befunde (MSI-H / MLH1-negativ) – unter Berücksichtigung von Familienanamnese und Patientenalter – auf das mögliche Vorliegen eines Lynch-Syndroms schließen.
