Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
Gastrointestinale Stromatumoren gehören zu den seltenen Weichteiltumoren des Verdauungstrakts und stellen innerhalb der Sarkome etwa ein Viertel aller Fälle dar. Sie können prinzipiell in allen Abschnitten des Magen-Darm-Systems entstehen, wobei der Magen mit rund 50–60 % und der Dünndarm mit 20–30 % am häufigsten betroffen sind. Deutlich seltener treten sie im Kolon (5–10 %) oder in anderen Organen auf. GIST unterscheiden sich in ihrer Biologie und Therapie deutlich von klassischen Karzinomen des Magens oder Darms.
Als Ursprungszellen gelten die interstitiellen Zellen von Cajal (ICC), die eine wichtige Rolle bei der Steuerung der Magen- und Darmbewegungen spielen und das KIT-Protein exprimieren. Dieses Protein ist für die Diagnostik entscheidend: Rund 95 % aller GIST zeigen eine KIT-Positivität in der immunhistochemischen Untersuchung.
Mit etwa 1.500 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland zählen GIST zu den seltenen Tumorentitäten. Durch die Einführung zielgerichteter Therapien konnten die Behandlungsmöglichkeiten und Prognosen für betroffene Patientinnen und Patienten erheblich verbessert werden.
Relevante Gene bei GIST
Der Großteil der gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) weist aktivierende Mutationen in den Genen für die Rezeptor-Tyrosinkinasen KIT oder PDGFRA auf. Diese Proteine regulieren normalerweise über Ligandenbindung die Aktivierung intrazellulärer Signalwege, die das Zellwachstum steuern. Kommt es jedoch zu Treibermutationen, sind die Kinasen dauerhaft aktiv, was ein unkontrolliertes Tumorwachstum auslöst. Mutationen in KIT und PDGFRA schließen sich gegenseitig aus und lassen sich in mehr als 80 % aller GIST nachweisen.
Rund 80 % der Fälle betreffen KIT-Mutationen. Am häufigsten ist Exon 11 betroffen (etwa 70 %), das die Juxtamembran-Domäne des Rezeptors kodiert. Veränderungen im Exon 9, das die extrazelluläre Ligandenbindungsregion betrifft, finden sich in etwa 12–15 % der Tumoren. Für diese Veränderungen stehen spezifische Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Verfügung, die eine gezielte Behandlung ermöglichen.
In ca. 10 % der Tumoren treten Mutationen im PDGFRA-Gen auf. Diese GIST zeigen typischerweise eine epitheloide Zellmorphologie und entstehen überwiegend im Magen. Die Veränderungen sind vor allem in den Exons 12, 14 und 18 lokalisiert. Auch diese Patientengruppe spricht häufig auf Inhibitoren an.
Tumoren ohne Mutationen in KIT oder PDGFRA werden als Wildtyp-GIST (WT) bezeichnet. In seltenen Fällen (<1 %) können hier Veränderungen in anderen Genen wie BRAF oder vereinzelt im RAS-Gen gefunden werden.