Kolorektales Karzinom (KRK)
Mit jährlich rund 60.000 Neuerkrankungen zählt das kolorektale Karzinom in Deutschland zu den häufigsten bösartigen Tumoren. Das Erkrankungsrisiko steigt mit zunehmendem Alter, das durchschnittliche Manifestationsalter liegt zwischen 70 und 75 Jahren. Bei Menschen mit erblicher Belastung kann die Krankheit allerdings auch bereits im jungen Erwachsenenalter auftreten.
Während die Mehrheit der kolorektalen Karzinome sporadisch entsteht, lässt sich in etwa 10 % der Fälle eine familiäre Häufung nachweisen, die auf genetische Prädispositionen zurückzuführen ist. Der Krankheitsverlauf und die Überlebenschancen hängen sowohl von der genauen Lage des Tumors im Darm als auch vom Stadium bei Diagnosestellung ab.
Relevante Gene beim metastasierten Kolonkarzinom
Bei fortgeschrittenen kolorektalen Karzinomen gehört die molekulargenetische Untersuchung der Gene KRAS, NRAS und BRAF zur Standarddiagnostik. Mutationen in KRAS (etwa 50 % der Fälle) und NRAS (ca. 5 %) führen zu einer dauerhaften, Liganden-unabhängigen Aktivierung des MAPK-Signalwegs. Dadurch verlieren Anti-EGFR-Antikörper ihre Wirksamkeit, sodass diese Therapieoption nur für Patienten ohne RAS-Mutationen in Betracht kommt.
Veränderungen im BRAF-Gen finden sich bei etwa 8–10 % der kolorektalen Karzinome. Sie sind mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf, eingeschränkter Ansprechbarkeit auf Chemotherapie und einer insgesamt ungünstigeren Prognose verbunden.
Lynch-Syndrom
Das Lynch-Syndrom ist die häufigste erbliche Form der Darmkrebsveranlagung. Anders als bei anderen erblichen Syndromen kommt es hier nicht zu einer ausgeprägten Bildung von Polypen im Darm, weshalb die Erkrankung früher als hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom (HNPCC) bezeichnet wurde. Da jedoch auch andere Tumorarten – beispielsweise des Endometriums – gehäuft auftreten, wird dieser Begriff heute nicht mehr verwendet.
Die zugrunde liegende Ursache sind Mutationen in den sogenannten Mismatch-Repair-(MMR)-Genen. Diese Gene spielen eine zentrale Rolle bei der Korrektur von DNA-Fehlern, die während der Zellteilung entstehen können. Funktionieren die Reparaturmechanismen aufgrund von Mutationen nicht mehr korrekt, sammeln sich DNA-Schäden an. Typisch ist dabei die Entstehung einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Mikrosatelliten sind kurze, sich wiederholende DNA-Sequenzen, die über das gesamte Genom verteilt sind. Während ihre Länge zwischen verschiedenen Personen variieren kann (Polymorphismen), ist sie innerhalb eines Individuums in allen Geweben identisch. Werden jedoch Unterschiede zwischen Tumor- und Normalgewebe festgestellt, deutet dies auf eine MSI und somit auf ein Lynch-Syndrom hin.
In der Diagnostik wird das Tumorgewebe daher gezielt auf solche Veränderungen untersucht. Hierbei analysiert man definierte Mikrosatellitenmarker (klassisch fünf Stellen, in der Praxis häufig zwei exemplarisch dargestellt). Werden Unterschiede bei mindestens zwei Markern gefunden, spricht man von einem MSI-high-Tumor. Eine solche Konstellation findet sich in über 80 % der Karzinome von Lynch-Syndrom-Patienten, während sie bei sporadischen kolorektalen Karzinomen nur in etwa 15 % der Fälle vorkommt.
Wird bei einem Tumor eine hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) festgestellt, erfolgt im nächsten Schritt eine Untersuchung auf Mutationen im BRAF-Gen. Findet sich dabei zusätzlich zur MSI-H die typische Mutation BRAF V600E, spricht dies gegen das Vorliegen eines Lynch-Syndroms.
Liegt hingegen keine BRAF-V600E-Mutation vor, muss in einem weiteren Schritt überprüft werden, ob die nachgewiesene Mikrosatelliteninstabilität durch eine Methylierung des MLH1-Promotors verursacht ist.
Wenn keine MLH1-Promotormethylierung nachweisbar ist, können die Gesamtergebnisse der bisherigen Untersuchungen – also MSI-H, fehlende BRAF-Mutation und negatives MLH1-Ergebnis – unter Einbeziehung von Familienanamnese und Alter des Patienten auf das Vorliegen eines Lynch-Syndroms hindeuten.