Das Lungenkarzinom (NSCLC)
Das Bronchialkarzinom zählt in den deutschsprachigen Ländern zu den am häufigsten diagnostizierten bösartigen Tumoren, mit jährlich rund 55.000 neuen Fällen. Weltweit gehört es zu den Krebserkrankungen, die am häufigsten zum Tod führen. Dies liegt vor allem daran, dass die Mehrheit der Betroffenen erst in einem fortgeschrittenen Stadium erkannt wird. Der bedeutendste Risikofaktor ist eindeutig das Tabakrauchen.
Bei Lungenkarzinomen handelt es sich um bösartige, epitheliale Neubildungen, die in der Lunge selbst entstehen. Man unterscheidet dabei kleinzellige von nicht-kleinzelligen Karzinomen. Mit einem Anteil von etwa 90 % machen die nicht-kleinzelligen Tumoren (NSCLC) den größten Teil dieser Krebsart aus.
In der modernen Onkologie gilt das Lungenkarzinom als Musterbeispiel für den Fortschritt hin zur personalisierten Therapie. Während man früher hauptsächlich zwischen zwei histologischen Hauptformen – kleinzellig und nicht-kleinzellig – unterschied, erfolgt die Einteilung heute aufgrund molekulargenetischer Erkenntnisse in zahlreiche Untergruppen mit jeweils spezifischen Behandlungsstrategien. Mittlerweile stehen verschiedene Generationen zielgerichteter Medikamente zur Verfügung, die sowohl auf treibende onkogene Mutationen als auch auf entstehende Resistenzmechanismen abgestimmt sind. Grundlage für die Auswahl der Therapie ist daher stets eine genetische Untersuchung des Tumorgewebes.
Treibermutationen in Genen von Rezeptortyrosinkinasen
EGFR
Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) können verschiedene membranständige Rezeptoren betroffen sein, die unter physiologischen Bedingungen extrazelluläre Signale aufnehmen und über intrazelluläre Signalwege die Zellteilung und das Zellwachstum regulieren. Liegt eine Mutation vor, die den Rezeptor dauerhaft aktiviert, wird das Tumorwachstum durch eine ungebremste Signalweiterleitung gefördert. Für mehrere dieser Veränderungen existieren mittlerweile spezifische Inhibitoren, deren Einsatz abhängig vom nachgewiesenen genetischen Befund erfolgt.
Der Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) gilt als Modellbeispiel der personalisierten Onkologie. Mutationen in diesem Gen waren die ersten, für die zielgerichtete Hemmstoffe entwickelt wurden. Besonders häufig sind Deletionen im Exon 19 sowie Punktmutationen wie L858R im Exon 21. Beide führen zu einer gesteigerten Rezeptoraktivität. Die Resistenzmutation T790M ist bei unbehandelten Patienten selten (<3 %), tritt aber nach Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren in bis zu 60 % der Fälle als erworbene Resistenz auf.
ALK
Bei rund 4–5 % der NSCLC-Patienten lässt sich eine Translokation des ALK-Gens nachweisen, am häufigsten in Kombination mit EML4. Dies führt zu einer aberranten Expression des ALK-Rezeptors, der im gesunden Lungengewebe normalerweise keine Rolle spielt. Das Ergebnis ist eine übermäßige Aktivierung von Signalwegen, die unkontrollierte Zellteilung auslösen. Charakteristisch ist das Auftreten bei jüngeren, nicht rauchenden Patienten mit Adenokarzinom-Histologie.
ROS1
Etwa 1–2 % der Patienten mit NSCLC weisen eine Fusion des ROS1-Gens mit verschiedenen Partnern auf. Diese Veränderungen führen zu einer Überaktivierung des ROS1-Signalweges. Klinisch ist dieses Muster ebenfalls häufig mit Adenokarzinomen bei Nichtrauchern und jüngerem Alter assoziiert. Mindestens zehn verschiedene ROS1-Fusionstypen gelten als therapeutisch relevant.
RET
Umlagerungen im RET-Gen treten bei ca. 1–2 % der NSCLC-Fälle auf. Am häufigsten fusioniert RET mit KIF5B. Der jeweilige Fusionspartner scheint die Prognose und Therapieansprache beeinflussen zu können. RET-Veränderungen finden sich meist bei Adenokarzinomen jüngerer Nichtraucher und kommen selten zusammen mit anderen onkogenen Treibermutationen vor.
NTRK1/2/3
Genfusionen unter Beteiligung der NTRK-Gene sind extrem selten (0,1–0,3 % der NSCLC-Fälle), treten aber tumorübergreifend in verschiedenen Malignomen auf. Für diese Veränderungen stehen hochspezifische TRK-Inhibitoren zur Verfügung.
ERBB2/HER2
Das HER2-Gen, ein Mitglied der EGFR-Familie, ist bei ca. 1–2 % der NSCLC mutiert. Am häufigsten sind Insertionen im Exon 20, die eine gesteigerte Aktivität der HER2-Kinase bewirken. Klinische Studien prüfen den Einsatz spezifischer Inhibitoren und Antikörper bei dieser Subgruppe.
MET
Das MET-Protoonkogen kann auf unterschiedliche Weise zur Tumorentstehung beitragen – etwa durch Proteinüberexpression, Amplifikationen, Fusionsereignisse oder Mutationen. Besonders relevant sind Genamplifikationen und das sogenannte Exon-14-Skipping, das die Stabilität des MET-Rezeptors erhöht und damit nachgeschaltete Signalwege aktiviert. Beide Veränderungen sind mit ungünstiger Prognose assoziiert.
Treibermutationen in Genen intrazellulärer Signalwege
Der am häufigsten involvierte Signalweg ist die RAS-RAF-Kaskade. Mutationen in diesen intrazellulären Proteinen führen zu einer Rezeptor-unabhängigen Daueraktivierung, wodurch Inhibitoren, die direkt an Rezeptoren ansetzen, wirkungslos bleiben.
BRAF
Mutationen im BRAF-Gen finden sich bei 1–2 % der NSCLC. Rund die Hälfte dieser Veränderungen betrifft die V600-Position, überwiegend V600E.
KRAS
Das KRAS-Gen ist mit etwa 30 % die am häufigsten mutierte Onkogen-Variante beim NSCLC. Besonders relevant ist die Mutation G12C, die seit 2021 gezielt therapiert werden kann. Die Häufigkeit hängt von ethnischer Herkunft und Tabakkonsum ab.
PIK3CA
PIK3CA kodiert eine Untereinheit der PI3K-Kinase. Mutationen wie E542K, E545K und H1047R führen zu einer verstärkten Signalübertragung über den PI3K-AKT-Weg.
Mutationen in Tumorsuppressorgenen
Neben onkogenen Treibermutationen sind auch Veränderungen in Tumorsuppressorgenen von Bedeutung. Diese Gene kontrollieren normalerweise Zellzyklus und DNA-Stabilität. Ihr Ausfall begünstigt Tumorentstehung, insbesondere in Kombination mit aktivierenden Mutationen. Zu den häufig betroffenen Genen beim NSCLC gehören TP53, RB1 sowie KEAP1 und STK11. Zwar sind diese Veränderungen therapeutisch derzeit nicht direkt adressierbar, sie können jedoch Einfluss auf Krankheitsverlauf und Therapieansprechen haben.