Das Mammakarzinom
Mit jährlich rund 70.000 Neuerkrankungen ist das Mammakarzinom die häufigste Krebserkrankung bei Frauen in Deutschland; etwa 1 % der Fälle betrifft Männer.
Etwa ein Drittel der Patientinnen ist zum Zeitpunkt der Diagnose jünger als 55 Jahre. Das Erkrankungsrisiko steigt kontinuierlich bis zum 70. Lebensjahr an. Dank verbesserter Methoden der Früherkennung sowie fortschrittlicher Therapieansätze ist die Sterblichkeit in den letzten Jahrzehnten deutlich gesunken.
Bei ungefähr 25 % der Patientinnen zeigt sich zudem eine familiäre Häufung, was auf eine genetische Prädisposition hinweist.
Relevante Gene beim Mammakarzinom
Bei Brustkrebs werden seit vielen Jahren zielgerichtete Therapien eingesetzt, die auf der Expression bestimmter Hormon- oder Wachstumsrezeptoren beruhen. Ob diese Rezeptoren in den Tumorzellen nachweisbar sind, lässt sich durch immunhistochemische Färbungen bestimmen. Rund 70 % der Mammakarzinome sind östrogenrezeptor- (ER) oder progesteronrezeptor-positiv (PR) und können daher mit antihormonellen Therapien behandelt werden. Allerdings entwickeln viele Tumoren im Verlauf Resistenzen. Ein wichtiger Mechanismus ist das Auftreten aktivierender Mutationen im Östrogenrezeptorgen ESR1. Seit 2023 stehen erstmals spezifische Medikamente zur Verfügung, die bei ESR1-mutierten Tumoren eingesetzt werden können.
Zunehmend rückt die molekulare Charakterisierung von Tumorzellen in den Fokus, da immer mehr zielgerichtete Behandlungsstrategien entwickelt werden, die nur bei vorhandenen genetischen Veränderungen wirksam sind.
Genetische Veränderungen beim Mammakarzinom
HER2
Bei einem erheblichen Teil der Mammakarzinome liegt eine Amplifikation des HER2-Gens vor. Dadurch wird der HER2-Rezeptor in stark erhöhter Zahl in der Zellmembran exprimiert, was eine Überaktivierung nachgeschalteter Signalwege bewirkt. Der Nachweis erfolgt histologisch über die Färbung membranständiger Rezeptoren.
Neben dieser Genamplifikation können auch Mutationen im HER2-Gen auftreten, die strukturelle Veränderungen des Rezeptors verursachen und auf diesem Weg ebenfalls eine abnorme Signalaktivierung hervorrufen.
ESR1
Mutationen im ESR1-Gen, das den Östrogenrezeptor kodiert, treten vor allem bei fortgeschrittenem Brustkrebs auf, häufig nach einer Aromatasehemmer-Therapie bei ER-positiven Tumoren. Seit 2023 ist mit Elacestrant (ORSERDU) erstmals ein Medikament zugelassen, das unter bestimmten Bedingungen gezielt bei aktivierenden ESR1-Mutationen eingesetzt werden kann. Der Nachweis erfolgt zunehmend über eine Liquid Biopsy: Nach Therapieversagen wird aus einer Blutprobe per NGS der ESR1-Mutationsstatus bestimmt.
PIK3CA
Der PI3K-Signalweg spielt eine zentrale Rolle beim Zellwachstum. Bei bis zu 40 % der Patientinnen mit HR-positiven, HER2-negativen Tumoren lassen sich PIK3CA-Mutationen identifizieren. Typische Veränderungen sind E542K, E545K und H1047R, die eine dauerhafte Aktivierung der Kinase und damit unkontrolliertes Zellwachstum hervorrufen. Für diese Mutationstypen stehen zugelassene Inhibitoren zur Verfügung.
AKT1
Als nachgeschaltetes Element des PI3K-Signalwegs ist AKT1 bei rund 4 % der Mammakarzinome durch Mutationen betroffen, typischerweise die E17K-Variante. Diese führt ebenfalls zu einer Daueraktivierung von Wachstumssignalen. Seit 2024 existieren für Patientinnen mit aktivierenden AKT1-Mutationen oder PTEN-Deletionen (die ebenfalls AKT1 beeinflussen) spezifische, zugelassene Therapieoptionen.
BRCA1/2
Die Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2 sind zentrale Bestandteile der homologen DNA-Reparatur. Mutationen können sowohl erblich (Keimbahnmutationen) als auch somatisch erworben sein. Ein Funktionsverlust führt zu einer gestörten Doppelstrangbruch-Reparatur. Durch den Einsatz von PARP-Inhibitoren werden zusätzlich Einzelstrangbrüche nicht mehr repariert, was die Tumorzellen mit BRCA-Mutationen besonders anfällig macht.
