Das Nierenzellkarzinom
Nierenkarzinome sind bösartige Neubildungen, die aus unterschiedlichen Strukturen des Nierenparenchyms hervorgehen. In Deutschland werden jährlich etwa 13.000 Neuerkrankungen registriert, was rund 2 % aller malignen Tumoren im Erwachsenenalter entspricht. Männer sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Frauen, und das Erkrankungsmaximum liegt typischerweise zwischen dem 6. und 7. Lebensjahrzehnt.
Das Nierenzellkarzinom (NZK) stellt mit etwa 90 % die häufigste Entität unter den malignen Nierentumoren dar. Es geht von den epithelialen Zellen des Nierengewebes aus und wird in klarzellige sowie nicht-klarzellige Subtypen unterteilt. Die Gruppe der nicht-klarzelligen NZK ist sehr heterogen und umfasst zahlreiche seltene Subentitäten mit zum Teil sehr geringen Fallzahlen. Da die histopathologische Klassifikation dieser Tumoren oftmals eine diagnostische Herausforderung darstellt, kommt zunehmend die Next-Generation-Sequenzierung (NGS) zum Einsatz, um eine präzisere Charakterisierung zu ermöglichen. Viele dieser Subtypen zeigen charakteristische genetische Aberrationen, die eine molekulare Zuordnung erlauben und potenziell therapeutische Konsequenzen haben können.
Relevante Gene
VHL
Bei Patient:innen mit fortgeschrittenem klarzelligem Nierenzellkarzinom (ccRCC) finden sich häufig Mutationen im Von-Hippel-Lindau-(VHL)-Gen. Solche Veränderungen führen zu einer pathologischen Stabilisierung und Akkumulation des Transkriptionsfaktors HIF (Hypoxia-inducible factor). Dies eröffnet potenziell therapeutische Ansätze über den Einsatz von HIF-Inhibitoren, wenngleich eine VHL-Testung derzeit keine Voraussetzung für die Durchführung entsprechender Therapien darstellt.
Molekular definierte Nierenzellkarzinome
Die Fortschritte in der molekularen Pathologie haben zur Einführung neuer Entitäten in die WHO-Klassifikation von 2022 geführt. Unter dem Begriff „molekular definierte Nierenzellkarzinome“ werden Tumoren zusammengefasst, deren Diagnose zwingend auf spezifischen molekularen Nachweisen beruht:
- NZK mit TFE3-Rearrangement: Fusionen des TFE3-Gens, u. a. mit PRCC, ASPSCR1 oder SFPQ.
- NZK mit TFEB-Alteration: Überexpression infolge von Genamplifikation oder Fusion, häufig in Kombination mit MALAT1.
- NZK mit ELOC-Mutation (ehemals TCEB1-Mutation).
- FH-defizientes NZK: Verlust der Funktion des Fumarathydratase-(FH)-Gens. Dieses Subtyp tritt meist im Rahmen des hereditären Leiomyomatose- und Nierenzellkarzinomsyndroms (HLRCC) auf. Die Tumoren sind selten, aber meist hochaggressiv. Der Funktionsverlust von FH führt zu einer persistierenden HIF-Akkumulation und verstärkter Angiogenese, was die klinische Effektivität antiangiogenetischer Therapien erklärt.
- SDHB-defizientes NZK: Inaktivierung der Succinat-Dehydrogenase (SDH). Die Mehrzahl der Betroffenen weist eine Keimbahnmutation in einem der SDH-Gene auf (assoziiert mit hereditärem Phäochromozytom-/Paragangliomsyndrom). Am häufigsten betroffen ist die Untereinheit SDHB, gefolgt von SDHA und SDHC.
- NZK mit ALK-Rearrangement: Fusionen des ALK-Gens, z. B. mit TMP3, EML4, STRN oder HOOK1. Ein Sonderfall stellt die VCL::ALK-Fusion dar. Unter bestimmten Umständen wurde ein therapeutisches Ansprechen auf Tyrosinkinaseinhibitoren beschrieben.
- SMARCB1-defizientes medulläres Nierenkarzinom.