Das Ovarialkarzinom
Mit jährlich rund 7.000 Neuerkrankungen gehört das Ovarialkarzinom zu den drei häufigsten bösartigen Tumoren des weiblichen Genitaltrakts. Das Erkrankungsrisiko nimmt mit dem Alter zu und wird zusätzlich durch hormonelle Einflüsse bestimmt. Ein wichtiger Risikofaktor ist zudem die genetische Veranlagung: Mutationen in den BRCA-Genen erhöhen nicht nur das Brustkrebsrisiko, sondern auch die Wahrscheinlichkeit, an Eierstockkrebs zu erkranken. Auch beim Lynch-Syndrom ist das Risiko für ein Ovarialkarzinom deutlich gesteigert – Schätzungen zufolge auf bis zu 40 %.
Ein zentrales Problem in der Diagnostik besteht darin, dass Ovarialkarzinome keine charakteristischen Frühsymptome verursachen. Daher werden die meisten Tumoren erst in fortgeschrittenen Krankheitsstadien entdeckt, was die Prognose erheblich verschlechtert.
Relevante Gene beim Ovarialkarzinom
Neben erblichen Mutationen treten beim Ovarialkarzinom häufig auch somatische Veränderungen in DNA-Reparaturgenen auf. Diese führen zu einer Störung der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) und werden zusammenfassend als homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) bezeichnet. Besonders relevant sind hierbei Mutationen in den bekannten Genen BRCA1 und BRCA2, doch auch zahlreiche andere HRR-Gene können betroffen sein. Da die Defekte durch unterschiedliche Mechanismen entstehen können, konzentriert sich die Diagnostik nicht auf die jeweilige Ursache, sondern auf die erkennbaren Auswirkungen der Schäden im Genom.
Typisch für HRD-positive Tumorzellen ist eine Akkumulation von Deletionen und strukturellen Chromosomenveränderungen, die in ihrer Gesamtheit als genomische Narben (genomic scars) bezeichnet werden. Diese Veränderungen lassen sich durch bestimmte Marker erfassen, die schließlich in einem Genomic Instability Score (GIS) zusammengeführt werden. Zu den relevanten Parametern zählen:
- LOH-Score (Loss of Heterozygosity): Verlust der Heterozygotie
- LST-Score (Large Scale Transition): große chromosomale Umlagerungen >10 MB
- TAI-Score (Telomeric Allelic Imbalance): allelische Imbalance im Bereich der Telomere
Ungefähr 50 % aller Ovarialkarzinome zeigen eine HRD. In etwa 29 % der Fälle liegt eine Mutation in BRCA1 oder BRCA2 vor, während bei rund 19 % Veränderungen in anderen HRR-Genen die Ursache sind.
Therapeutisch hat dies direkte Konsequenzen: Für Patientinnen mit HRD-positiven Ovarialkarzinomen stehen PARP-Inhibitoren als zielgerichtete Behandlungsoption zur Verfügung.
